Лечение на автоимунна уртикария

Алергените

Хронична уртикария (НС) - уртикария, която се появява всеки ден в продължение на повече от 6 седмици. Хроничната идиопатична уртикария, която няма очевидна външна причина, включва повечето случаи на ХС. Смята се, че в повече от половината от всички случаи на хронична идиопатична уртикария се появява автоимунен механизъм, дължащ се на антитела към рецепторите с висок афинитет (FcεRI) на имуноглобулин Е. Предполага се, че HC възниква поради склонността на имунната система на пациента да развива реакции срещу собственото си тяло. Установена е силна асоциация, която подкрепя тази хипотеза между НС и автоимунни заболявания като заболявания на щитовидната жлеза (автоимунни тиреоидопатии), ревматоиден артрит (RA), системен лупус еритематозус (SLE), синдром на Sjogren, цьолиакия и диабет тип 1. Въз основа на това ние считаме връзката между НС, автоимунната тиреоидопатия и други автоимунни нарушения, както и последствията от тази ситуация, които могат да бъдат важни за терапевтичната интервенция в НС.

Според груба оценка, по време на живота уртикарията се среща при 25% от населението. НС - уртикария, която се появява ежедневно повече от 6 седмици. HC обикновено трае от 1 до 5 години, но може да продължи повече от 5 години при около 14% от пациентите. Хората с НС отбелязват емоционален дистрес, усещане за изолация и умора от това заболяване, подобни находки се наблюдават при пациенти с коронарна болест на сърцето. Това подчертава значението на лечението на НС с минимизиране както на физическите, така и на умствените ефекти на това заболяване. HC може да възникне от лекарства, физически стимули, да бъде част от възпалителни или вродени заболявания или може да има идиопатичен характер. Ацетилсалициловата киселина (ASA) или нестероидните противовъзпалителни средства (НСПВС) причиняват обостряне на HC, вероятно поради инхибиране на пътя на циклооксигеназата, като увеличават производството на левкотриени. Физическата уртикария (класически разделена на термична, студена, слънчева, вибрационна, забавена реакция на налягане, дерматографска, аквагенна и холинергична) възниква в отговор на външно излагане. Уртикар васкулит - появата на уртикарен обрив с продължителност повече от 24 часа с хистопатологични промени в съдовете. Вродените синдроми с НС включват редица криопиринопатии, като фамилен синдром на авто-възпаление на настинка, синдром на Макъл-Уелс и мултисистемно възпалително новородено заболяване / хронична детска неврологично-артикуларен синдром (NOMID / CINCA). Уртикарията може да бъде симптом на много възпалителни заболявания, като синдром на Шницлер, болест на Стилън и синдром на Глейх. Хроничната идиопатична уртикария, за разлика от физическата уртикария и непоносимост към АСК или НСПВС, няма очевидна външна причина. Хроничната идиопатична уртикария е най-често срещаният вид НС, включително до 90% от всички случаи на ХС. Смята се, че хроничната идиопатична уртикария засяга от 0,6 до 5% от населението. Смята се, че повече от половината случаи на хронична идиопатична уртикария имат автоимунен механизъм. Това се потвърждава от наблюдението, че 60% от пациентите с хронична идиопатична уртикария развиват мехури или утежняваща реакция при интрадермално приложение на автоложен серум по време на кожни тестове с автоложен серум. Около 50% от пациентите с хронична идиопатична уртикария имат специфични IgG, до IgE рецептори с висок афинитет (FcεRI). Тези автоантитела активират мастните кожни клетки, циркулиращи базофили и системата на комплемента. Описани са допълнителни имунологични отклонения, които играят причинителна роля в НС и включват IgG, насочен срещу IgE и IgE рецептори с нисък афинитет (FcεRII), анти-ендотелни антитела и недостиг на С8 алфа-гама в системата на комплемента. Приблизително 35% от пациентите с хронична идиопатична уртикария изпитват епизоди на ангиоедем, а 25% имат положителен дерматографизъм. Подобно на много автоимунни заболявания, хроничната идиопатична уртикария е по-често срещана сред жените, отколкото сред мъжете, авторите съобщават за полова честота от 2: 1 до 4: 1. Много автоимунни състояния, свързани с хронична идиопатична уртикария, включват автоимунни тиреоидопатии, целиакия и РА. Целта на този преглед е да се обсъди връзката на НС с автоимунна тиреоидопатия и други автоимунни заболявания, както и последиците от тази разпоредба, които могат да бъдат важни за терапевтичната интервенция при НС.

Автоимунна тиреоидопатия и НС.

Автоимунната тиреоидопатия е най-често съобщаваното автоимунно състояние при пациенти с НС. В литературата честотата на автоимунните лезии на щитовидната жлеза при пациенти с НС варира от 6,5% до 57%. Пациентите със съпътстваща автоимунна патология и HC имат по-дълъг курс на уртикария, за разлика от тези, които не го правят. Пациентите както с НС, така и с автоимунна патология имат повишен риск от развитие на ангиоедем. Leznoff и Sussmann съобщават, че при 15% от НС се наблюдава триада от автоимунна тиреоидопатия, НС и ангиоедем. Рискът от развитие на ангиоедем при пациенти с автоимунна тиреоидопатия и НС се оценява на 16,2 пъти по-висок, отколкото при НС без тиреоидопатия. В скорошно голямо проучване на 12778 пациенти с HC, Cofino-Cohen et al. беше установено, че 9,8% от пациентите са с хипотиреоидизъм, в сравнение с 0,6% в контролната група. Хипотиреоидизмът е най-често откритата автоимунна тиреоидопатия при пациенти с хроничен хепатит С. По-вероятно е жените да имат комбинация от хипотиреоидизъм и HC, отколкото мъжете. Пациентите с хипертиреоидизъм и НС представляват 2,7% от изследваната популация, в сравнение с 0,09% в контролната група. При повечето пациенти автоимунната тиреоидопатия е открита през следващите 10 години след диагноза НС. Това означава, че автоимунната тиреоидопатия се е развила след първата проява на НС. В същото проучване антитироидните антитела са много по-честа находка при пациенти с НС в сравнение с контролите. Сред пациентите с НС, които клинично не са показали признаци на увреждане на щитовидната жлеза, антитела срещу тиропероксидаза са открити средно в 2,7%, антитела срещу тиреоглобулин - в 0,6%. Aamir et al. също така отбеляза връзката между антитироидните антитела и НС, защото нивото на антитела срещу тиреоглобулин и микрозоми е значително повишено сред пациенти с НС и хипотиреоидизъм. Развитието на автоимунна тиреоидопатия често се счита за маркер на автоимунитета. Автоимунната тиреоидопатия е свързана с много автоимунни заболявания, включително в допълнение към НС, пернициозна анемия, целиакия, диабет тип 1. и СЛЕ. Въпреки че специфичният механизъм между развитието на автоимунна тиреоидопатия и НС все още не е ясно установен, широко се смята, че и двете заболявания се дължат на пристрастяване пациент за развитие на автоимунни реакции. Изложена е хипотеза, че автоимунната тиреоидопатия може да влоши хода на уртикария и ангиоедем чрез активиране на системата на комплемента. Blanchin et al. показа, че тиропероксидазата съдържа домен, който свързва протеина на С4 комплемента, активира го към С4а и активира комплемента по класическия път. Кирпатрик отбеляза, че нивата на C4a са намалени с лекувана автоимунна тиреоидопатия, което води до ремисия на HC. Въз основа на това е развита теорията, че автоимунната тиреоидопатия и НС могат да съществуват едновременно поради склонността на пациента към автоимунни реакции, че автоимунната тиреоидопатия може допълнително да изостри хода на уртикария и ангиоедем чрез механизми за активация на директно допълване.

Други автоимунни заболявания и хронична уртикария.

В допълнение към автоимунната тиреоидопатия са проучени много автоимунни заболявания за асоцииране с НС. Confino-Cohen et al. показа, че 12,5% от пациентите имат друго автоимунно заболяване, 2,1% - 2 заболявания, 0,1% - 3 заболявания, а единични пациенти - 4 или 5 заболявания. Сред пациентите с НС и хипотиреоидизъм най-често се наблюдава РА. Честотата на RA е била 13,25 пъти по-висока при пациенти с HC, отколкото в контролната група. Ryhal et al. показа, че основният лабораторен маркер на RA, ревматоидният фактор, е значително повишен при пациенти с НС. Пациентите с НС и от двата пола имат повишен риск от развитие на диабет тип 1. Сред жените с HC, развитието на синдрома на Sjogren, целиакия или SLE е значително по-високо, отколкото при контрола. Повечето пациенти са диагностицирани с допълнително автоимунно заболяване в рамките на 10 години след диагнозата на НС, което подчертава, че заболяванията се развиват последователно и не са открити случайно по време на диагнозата НС. Връзката между цьолиакия и ХС е обсъдена по-рано в педиатричната популация. Asero et al. Описани са феноменът на НС и Рейно с положителни антицентромерни антитела. Други автоимунни заболявания като витилиго и пернициозна анемия също бяха свързани с НС. Показано е, че HC има генетична връзка с човешкия левкоцитен антиген - алелите HLA-DR4 и HLA-DQ8. HLA-DR4 е значително свързан с RA, HLA-DQ8 с целиакия и диабет тип 1. Дефицитът на комплемента е свързан с автоимунни заболявания като синдром на Sjögren, RA, SLE, доказателствата са от Park et al. върху развитието на HC, спондилартропатия и наличието на антинуклеарни антитела при 9-годишно момче с дефицит на C8α-γ. HC е описан при 10-годишно момче със силен автоимунен фенотип. Пълният списък на заболявания включваше обща алопеция, витилиго, псориазис, болест на Грейвс, НС, автоимунна форма на миастеничен синдром на Ламберт-Ийтън и дефицит на IgA. Този пациент е имал HLA гени, които са открити в разширения хаплотип 8.1 (предшестващ хаплотип), което е свързано с развитието на много автоимунни състояния. Тези случаи ясно показват, че HC може да се прояви като проява на комбинация от автоимунни заболявания.

Насоките за лечение на НС се основават на подхода GRADE (бележка на преводача: метод за класифициране на качеството на доказателствата и силата на препоръките в указанията). Второто поколение несадиращи блокери на хистаминови рецептори тип 1 е първата линия на лечение за пациенти с НС. Ако ефектът не бъде постигнат за 2 седмици, използвайте втората линия на терапията, състояща се в 4-кратно увеличение на дозата антихистамини от стандартната доза. Пациентите трябва да бъдат информирани, че симптомите на седация и лекарствени взаимодействия могат да се появят с увеличаване на дозата. Цетиризин, деслоратодин, фексофенадин и биластин са определени като най-безопасните антихистамини с увеличаване на дозата. При 50% от наблюдаваните пациенти симптомите продължават, когато се използва монотерапия с антихистамини. Третата линия на терапия включва заместване на антихистамини или съвместната им употреба с антагонисти на левкотриенови рецептори. Антагонистите на левкотриенови рецептори са показани за подобряване на състоянието на пациенти с непоносимост към ASA или НСПВС в НС, с положителен кожен тест с автоложен серум или с НС при свръхчувствителност към хранителни компоненти, но не и с хронична идиопатична уртикария. Заедно с 3-та линия на терапия може да се използва кратък 3-7 дневен курс на системни стероиди. Ако 3-та линия на терапия не е успешна, преминете към 4-та линия на терапия, включително използването на циклоспорин А, блокатори на хистаминови рецептори тип 2., дапсон или омализумаб. лечение на тежка астма. Mauer et al. публикува рандомизирано, двойно сляпо проучване, в което оценява ефективността на омализумаб сред пациенти с НС, които не са били подпомогнати от първата линия на терапия и показва значително намаляване на симптомите на НС. Омализумаб намалява свободния IgE и нивата на IgE рецептори с висок афинитет върху мастоцитите и базофилите (клетки, за които се предполага, че са отговорни за развитието на мехури в НС). В литературата се съобщава за допълнително лечение за пациенти, които не отговарят на 4-та линия терапия, която включва микофенолат мофетил, метотрексат, такролимус, сулфасалазин и интравенозен имуноглобулин. Съобщава се, че лечението на съпътстваща автоимунна тиреоидопатия предизвиква ремисия на HC. Kirkpatrick проведе проучване при пациенти с HC с очевидна клинична или серологична автоимунна тиреоидопатия. В допълнение, антихистаминовата терапия от първа линия е неефективна сред тези пациенти. Доказано е, че левотироксин предизвиква ремисия на ангиотид и уртикария при всички 6 пациенти с автоимунна тиреоидопатия и НС. Rumbryt съобщава за получаване на клинична ремисия на HC при 7 от 10 евтироидни пациенти с антитироидни антитела, като им предписва тироксин, но терапията е отменена след рецидив на HC. Тези проучвания предполагат, че лечението с левотироксин може да играе роля за ремисия на HC при пациенти с НС и клинично диагностицирана автоимунна тиреоидопатия. Magen et al. наскоро сравниха пациенти с НС и автоимунна тиреоидопатия, лекувани с левотироксин, и пациенти с НС и еутироиден статус (контрол). Пациентите, лекувани с левотироксин, показват клинично подобрение при уртикария, но такова подобрение не се наблюдава в контролната група. Това доведе до заключението, че подобряването на клиничните симптоми при НС настъпва спонтанно, независимо от лечението. Противоречивите данни в литературата за значението на лечението на автоимунна тиреоидопатия с НС показват необходимостта от допълнителни обширни изследвания, за да се установи ролята на левотироксин при пациенти с ХС. Употребата на НСПВС показва влошаване на хода на НС при средно 20% от пациентите с първична диагноза НС. НСПВС се използват широко за лечение на болка и възпаление, свързани с РА, възпалителни спондилопатии и лупус артрит. Автоимунните възпалителни артропатии, особено RA, са показани по-често при пациенти с НС, отколкото в общата популация. Следователно, обострянето на симптомите на НС поради употребата на НСПВС трябва да се наблюдава внимателно при пациенти с НС и автоимунни артропатии. Zembowitcz et al. показа, че селективните COX-2 инхибитори не причиняват уртикария при пациенти с НС, както е при НСПВС. Според това се приема, че селективните СОХ-2 инхибитори са за предпочитане пред НСПВС от гледна точка на предотвратяване на обостряне на НС. Хеликобактер пилори (H. pylori) по-рано се смяташе за етиологичен фактор за НС. Това беше потвърдено от доклади, показващи висока честота на H. pylori сред пациенти с НС и подобряване на клиничните симптоми след ликвидиране. Но това предположение беше съмнително, тъй като редица автори не откриха разлики в производството на антитела при пациенти с H. pylori и HC и контролната група. Доказани са и допълнителни доказателства, че ликвидирането не влияе върху клиничното възстановяване при НС. Това несъответствие в литературата се дължи на различията в методите на откриване, резистентността към терапията и възможното връщане на H. pylori малко след лечението. Още по-объркващо е неотдавнашното доказателство, че изкореняването може да бъде тригер за НС. Shakouri et al. извърши преглед на литературата относно изкореняването на H. pylori и HC, използвайки системата GRADE, и заключи, че доказателствата за лечението са слаби и са необходими още проучвания, за да се установи дали епидикацията на H. pylori е полезна за пациенти с НС.

HC - уртикария с ежедневен обрив, продължаващ повече от 6 седмици. В момента се изчислява, че до 50% от случаите на ХС се причиняват от автоимунни механизми. Най-често се откриват антитела с висок афинитет към IgE рецептори, които активират мастоцитите, базофилите и комплементната система, което води до образуването на мехури и увеличаване на обрива. Предполага се, че HC възниква, когато пациентът е предразположен към автоимунни заболявания. В съответствие с тази хипотеза се наблюдават и други автоимунни заболявания при пациенти с НС. Автоимунната тиреоидопатия, в частност хипертиреоидизъм, е най-честото съпътстващо автоимунно заболяване. Освен това автоимунната тиреоидопатия може директно да засили тежестта на НС чрез активиране на системата на комплемента. Други автоимунни заболявания, които най-често се срещат при пациенти с HC са RA, SLE, витилиго, пернициозна анемия, целиакия, синдром на Sjogren. На практика НС може да е част от голям автоимунен фенотип. Тези връзки се подкрепят от теорията, че пациентите, които развиват НС, имат вътрешно предразположение към развитието на автоимунни реакции. Според литературата лечението на автоимунната тиреоидопатия има различни ефекти върху НС: индуциране на ремисия и липса на ефект върху клиничния ход на НС. Лечението на автоимунните заболявания, особено на автоимунната тиреоидопатия, при пациенти с НС е важно, но са необходими допълнителни проучвания, за да се обоснове това лечение на НС.

копривна треска

Фигура 1. Класификация на алергичните заболявания. Европейската асоциация по алергология и клинична имунология (2001) Уртикарията е едно от най-честите кожни заболявания, характеризиращо се с появата на кожен обрив, първият

Фигура 1. Класификация на алергичните заболявания. Европейска асоциация по алергология и клинична имунология (2001)

Уртикарията е едно от най-често срещаните кожни заболявания, характеризиращо се с появата на кожен обрив, основният елемент на който е блистер (виж фигура 1).

Според епидемиологични проучвания, проведени в САЩ, най-малко веднъж в живота уртикарията се наблюдава при 15-25% от населението, а уртикарията има хроничен характер в 25% от случаите. Епидемиологичните проучвания, проведени в различни страни, показват, че разпространението на хроничната уртикария в общата популация е 0,1-3% (вж. Таблица 1). Например, проучвания на популацията, проведени в Германия, показват, че около 1,3% от населението страда от хронична уртикария [7], а алергичните форми на хроничната уртикария се откриват при по-малко от 5% от пациентите.

Таблица 1. Епидемиологични особености на уртикария.
  • Той се среща поне веднъж в живота при 15-25% от населението.
  • 49% от пациентите имат комбинация от уртикария и оток на Quincke, 40% имат само уртикария, 11% имат изолиран оток на Quincke.
  • При приблизително 70-75% от пациентите заболяването има остро протичане, при 25-30% - хронично.

Освен това, докато децата и юношите са по-склонни да страдат от остра уртикария, хроничната уртикария е по-честа при хора на възраст от 20 до 40 години..

Традиционно се разграничават остра и хронична форма на уртикария. Диагнозата на остра уртикария предполага продължителност на заболяването по-малко от шест седмици. Хроничната уртикария се характеризира с появата на сърбящи мехури ежедневно (или почти ежедневно) в продължение на повече от шест седмици.

Според новата номенклатура на алергичните заболявания, предложена от Европейската академия по алергология и клинична имунология (2001) [6], уртикарията, причинена от имунологични механизми, се нарича „алергична уртикария“, а ако болестта е причинена от IgE антитела, се предлага да се използва терминът „IgE-медиирана уртикария ". Хроничната уртикария трябва да се счита за неалергична, докато се докаже участието на имунологичните механизми (виж Фигура 2).

Алергичните реакции са в основата на патогенезата на повечето пациенти с остра уртикария и, напротив, рядко причиняват ежедневни симптоми в хроничния ход на заболяването..

Остра уртикария

Острата уртикария се развива в резултат на алергична реакция към храни (ядки, яйца, риба, морски дарове) или лекарства (пеницилин, аспирин и други нестероидни противовъзпалителни средства). При деца острата уртикария може да бъде свързана с вирусна инфекция (вж. Таблица 2).

Таблица 2. Причини за остра уртикария.
  • Хранителни продукти: плодове, морски дарове, ядки и др..
  • Лекарства: антибиотици (например пеницилин), сулфани лекарства, аспирин и други нестероидни противовъзпалителни средства, кодеин
  • Кръвни продукти
  • Вирусни инфекции
  • Рентгенови контрастни вещества
  • Жилото на хименотера

Хронична уртикария

При по-голямата част от пациентите с хронична уртикария причината за заболяването остава неизвестна, тоест уртикарията е идиопатична [4]. Понастоящем се разграничават следните форми на хронична уртикария (виж таблица 3).

Таблица 3. Форми на хронична уртикария [4].
  • Хронична идиопатична уртикария - 75-80%
  • Кошери, причинени от физически фактори - 15-20%
  • Други форми на уртикария, включително алергична - 5%.

Кошери, причинени от физически фактори

Причините за физическата уртикария са: излагане на високи и ниски температури, слънчева светлина, налягане, вибрации, контакт с вода, физическа активност.

Физическата уртикария включва: холинергична, студена, слънчева, аквагенна, вибрационна, забавена уртикария, причинена от натиск, и дермографизъм.

Автоимунна уртикария

В момента активно се въвежда сравнително нова концепция, според която хроничната уртикария има автоимунен характер..

Високото разпространение на автоимунен тиреоидит при пациенти с хронична уртикария (главно при жени) отдавна е известно [1, 4].

Според американски изследователи функцията на щитовидната жлеза (увеличаване или намаляване на Т3, TSH) е нарушена при 19% от пациентите с хронична уртикария. Нивото на антитела към тиреоглобулин е повишено при 8% от пациентите с хронична уртикария, нивото на антитела към щитовидната пероксидаза е 5%, а повишение на нивото на двете антитела е отбелязано при 14% от пациентите. По принцип повишено ниво на антитиреоидни антитела се открива при 27% от пациентите с хронична уртикария [1, 4].

Понастоящем е установено, че при 30–52% от пациентите с хронична уртикария се определят функционални автоантитела към IgF рецептора с висок афинитет и към IgE имуноглобулини от клас IgE. В същото време антителата срещу високоафинитетния IgE рецептор са причинител на хронична уртикария при приблизително 25-40% от пациентите, а анти-IgE антителата при приблизително други 5-10% от пациентите.

В серума на пациенти с хронична уртикария автоантителата към високоафинитетния IgE рецептор активират базофили или мастоцити чрез свързване с рецептора, което води до хистаминолиберизация и причинява клиничните прояви на уртикария. Способността на функционалните автоантитела да активират мастните кожни клетки и базофили е доказана по време на експерименти in vivo и in vitro. In vivo е показано развитието на блистер и хиперемия, дължащо се на интрадермално инжектиране на автоложен серум, а in vitro освобождаването на хистамин от базофили на здрави донори под действието на серума на пациенти с хронична идиопатична уртикария (CIC).

Тези факти са в основата на нова концепция, която се появи през последното десетилетие, според която при определена категория пациенти хроничната уртикария е автоимунно заболяване [4]..

Уртикарията може да бъде независима нозологична форма и може да действа като симптом на редица заболявания (вж. Таблица 4).

Таблица 4. Заболявания, при които е възможно развитието на хронична уртикария като симптом [5].
  • Инфекции (бактериални, вирусни, гъбични)
  • Паразитни инвазии
  • Ендокринна патология (захарен диабет, хипотиреоидизъм, тиреотоксикоза, дисфункция на яйчниците)
  • Серумна болест
  • Автоимунни заболявания (колагенози)
  • Диспарапротеинемия (синдром на Шницлер)
  • Тумори (лимфом на Ходжкин, левкемия, карцином на дебелото черво, ректума, бял дроб, черен дроб, бял дроб и яйчник)
  • Други заболявания (саркоидоза, амилоидоза)

От ключово значение в патогенезата на уртикарията е дегранулация на мастоцити. Известно е, че мастоцитите на пациенти с хронична уртикария имат повишена способност за дегранулация. Освен това хиперреактивността на мастоцитните клетки на кожата при пациенти с хронична уртикария може да се счита за преходно явление, тъй като състоянието на мастоцитите се връща в нормално състояние с ремисия на заболяването..

Механизми за активиране на мачтовите клетки

Имунологичните и неимунологичните фактори могат да причинят активиране на кожни мастоцити при уртикария..

Имунологичните механизми се медиират от специфични рецептори на клетъчната мембрана. Следните специфични рецептори, участващи в активирането на мастоцитите, са представени на повърхността на мастоцитите: рецептор с висок афинитет към IgE антитела, рецептори на С3- и С5а, цитокинови рецептори и др. Активирането на мастоцитите чрез тези рецептори води до незабавно освобождаване на предварително формирани медиатори на мастоцитите ( „Ранна фаза“ на възпалителния отговор), която от своя страна след няколко часа причинява участието на различни възпалителни клетки, включително еозинофили, неутрофили и базофили. Този възпалителен отговор се определя като "късна фаза" отговор..

Въпреки това, активирането на мастните кожни клетки може да се случи без участието на имунологични механизми (вж. Таблица 5). Някои вещества (например кодеин) причиняват дегранулация на мастоцитите в кожата, което води до развитие на уртикария.

Таблица 5. Неимунологични фактори на активиране на мастоцитите.
  • Невропептиди (вещество Р, вазоактивен чревен полипептид, неврокинини)
  • Хормони (естрогени, ACTH, гастрин)
  • Лекарства (аспирин, НСПВС, кодеин, полимиксин В)
  • Физични ефекти (високи, ниски температури, налягане и т.н.)
  • Отрови от животински произход
  • Рентгенови контрастни вещества

При остра уртикария имунологичните IgE-медиирани механизми за активиране на мастните клетки обикновено са доминиращи. При хронична уртикария също са възможни имунологични механизми на активиране на мастоцитите (с автоимунна форма на заболяването). В същото време действието на добре познатите неспецифични тригери на хронична уртикария (емоционален стрес, предменструален период, алкохол, наркотици, физически фактори и др.) Се осъществява чрез неимунологично активиране на мастоцитите.

Активирането на мастните кожни клетки при уртикария се придружава от освобождаването на медиатори от тях и образуването на мехури. Фармакологичните медиатори, освободени от мастоцитите на кожата, причиняват хиперемия, сърбеж, повишена съдова пропускливост на кожата, което в крайна сметка води до образуването на уртикарийни обриви.

В патогенезата на уртикарията основната роля принадлежи на хистамина, който се съдържа в гранулите на мастоцитите и се секретира в резултат на дегранулацията им. Хипотезата за централната медиираща роля на хистамина при уртикария се потвърждава от следните клинични и експериментални наблюдения. Първо, при интрадермално приложение на хистамин се образува кожна реакция, подобна на обривите, наблюдавани при уртикария. Второ, с уртикария се засилва локалната дермална хистаминова либеризация. В крайна сметка клиничната ефективност на антихистамини при пациенти с уртикария също показва патогенетичното значение на хистамина..

В началото на миналия век Томаш Люис описва кожна реакция с интрадермално приложение на хистамин, протичаща на три етапа:

  • начална хиперемия на мястото на инжектиране в резултат на вазодилатация;
  • последващо развитие на блистера поради повишена съдова пропускливост, ексудация и оток;
  • образуването на хиперемия с по-голям диаметър в резултат на вазодилатация, дължаща се на аксоновия рефлекс поради освобождаването на вещество Р от кожата С неадренергични нехолинергични нервни влакна.

Експерименталното моделиране на блистерна реакция чрез интрадермално приложение на хистамин показа, че блистерите по-често изчезват след няколко минути и само в редки случаи продължават няколко часа. В същото време уртикариалните изригвания при редица пациенти с хронична уртикария продължават 12 часа или повече. Това явление се дължи на действието на допълнителни медиатори, а мастоцитите също могат да бъдат източник на някои от тях. Има известно сходство между хистологичния профил на уртикарни мехури и обриви от късната фаза. Очевидно други медиатори (простагландини, левкотриени, брадикинин, фактор, активиращ тромбоцитите, невропептиди), в допълнение към хистамина, също играят роля в патогенезата на хроничната уртикария.

Клинични проявления

Urtikar обриви са придружени от сърбеж, побеляват от натиск и представляват ограничено подуване на папиларната дерма. Характеристика на уртикарията е бързото начало и бързото разделяне на мехури (в рамките на 24 часа) без образуването на вторични елементи.

Обривите с уртикария могат да имат всяко място, включително скалпа, дланите и ходилата. В областта на главата и шията броят на мастните кожни клетки на единица площ се увеличава в сравнение с други кожни участъци, поради което уртикарията и сърбежът от тази локализация се характеризират с по-голяма интензивност.

Хроничната уртикария в 50% от случаите е придружена от оток на Quincke. Уртикарията и отокът на Quincke се характеризират с оток на тъканите, докато повърхностният оток води до клинични прояви на уртикария, а по-дълбокото подуване на кожата и подкожната тъкан води до оток на Quincke. В допълнение, при оток на Quincke е възможно увреждане на лигавиците на различни органи и системи (дихателни, храносмилателни, пикочни, нервни и др.). Отокът на Quincke може да доведе до обезобразяване на лицето (подуване на устните, клепачите, предсърдията) и да причини опасна лезия на ларинкса.

Различните форми на хронична уртикария имат свои отличителни черти. Клиничните симптоми при пациенти с хронична уртикария, независимо от участието на автоимунните механизми, са еднакви. Независимо от това, някои автори отбелязват по-тежък ход на заболяването при пациенти с автоимунна хронична уртикария [1]. Тези пациенти имат по-високи индекси на сърбеж и обриви, наблюдава се тенденция към генерализиране на обриви. За физическа уртикария (с изключение на забавена уртикария, причинена от натиск) е характерно развитието на обриви, които се появяват след излагане на физически стимул и продължават не повече от 2 часа..

Трябва да се подчертае, че продължителността на остра уртикария е няколко дни, докато хроничната уртикария се характеризира с дълъг рецидивиращ курс с периодични обостряния. Продължителността на заболяването може да бъде различна. Въпреки симптоматичното облекчение поради лекарствената терапия, някои пациенти страдат от това заболяване от години..

Натрупан е значителен клиничен материал за естествения ход на хроничната уртикария. Така че, според английския изследовател R. Champion, при 20% от пациентите с хронична уртикария заболяването продължава до 10 години. Установено е също, че 50% от пациентите, които са имали хронична уртикария в продължение на три месеца, страдат от това заболяване поне три години. И 40% от пациентите с хронична уртикария с анамнеза за заболяването повече от шест месеца са по-склонни да продължат симптомите на уртикария през следващите 10 години.

Настъпва спонтанна ремисия на хронична уртикария (със или без лечение):

  • при 50% от пациентите в рамките на шест месеца от началото на заболяването;
  • при 20% от пациентите в рамките на три години от началото на заболяването;
  • 20% за пет години от началото на заболяването;
  • 2% за 25 години от началото на заболяването.

Освен това всеки втори пациент с хронична уртикария със спонтанна ремисия впоследствие развива поне един рецидив на заболяването.

Изследването на пациенти с хронична уртикария се извършва въз основа на международния консенсус относно определението, класификацията и диагнозата на уртикария, приет през 2001 г. [1].

Първоначалният преглед на пациенти с хронична уртикария включва подробна анамнеза, физикален преглед и скринингови лабораторни изследвания.

В процеса на събиране на анамнеза е необходимо да се проучат особеностите и локализацията на уртикариалните обриви при този пациент, да се изяснят задействанията, дневната схема на обривите и времето на съществуване на отделен блистер.

Диагнозата на уртикария по време на физикален преглед обикновено не е трудна за клиничния лекар. В този случай трябва да се обърне специално внимание на визуалните характеристики на уртикарийните обриви, на наличието на общи симптоми, като треска, лимфаденопатия, хепато- и спленомегалия, подуване в ставите.

Тъй като IgE-медиираните реакции участват предимно в патогенезата на остра уртикария, всички пациенти с остра уртикария се нуждаят от алергологично изследване. Въпреки това много изследователи считат за непрактично и го използват като рутинен скринингов диагностичен метод при пациенти с хронична уртикария при липса на подходяща анамнеза [2, 3]. Освен това те се позовават на факта, че разпространението на атопията сред пациенти с хронична уртикария не надвишава това в общата популация [3, 4, 5]. По този начин трябва да се предпише алергологично изследване на пациенти с хронична уртикария според показанията.

Диагностиката и търсенето на потенциални причини за развитието на хронична уртикария са доста трудни за клиничния лекар (вж. Таблица 6). Значението на подробния преглед на пациенти с хронична уртикария се обяснява с необходимостта от изключване на сериозни заболявания, чийто симптом може да бъде уртикария (например хепатит, лимфом, системен лупус еритематозус, тумори на ректума, бъбреците, стомашно-чревния тракт и др.).

Таблица 6. Протокол за изследване на пациенти с хронична уртикария [3].
Задължителни лабораторни изследвания
  • Клиничен кръвен тест
  • Кръвна химия
  • Общ анализ на урината
  • Скрининг за хепатит В и С (HbsAg и анти-HCV антитела)
  • Rw
Допълнителни лабораторни изследвания
  • Ревматични тестове
  • Бактериологични изследвания (изпражнения, материал от лигавиците на орофаринкса и др.)
  • Coprocystoscopy
  • Откриване на антитела към паразитни антигени
Инструментални изследвания
  • Ултразвук на вътрешните органи
  • ендоскопия
  • ЕКГ
  • Рентгеново изследване на органите на гръдната кухина и параназалните синуси (според показанията)
Консултация със специалисти (според показанията)
Допълнителен преглед според показанията
  • Алергологично изследване (кожни тестове с алергени)
  • Вирусологичен преглед
  • Идентифициране на патогени

По-нататъшното изследване на пациенти с хронична уртикария се определя от резултатите от първоначалния преглед на пациента. Специфични лабораторни изследвания трябва да се избират въз основа на диагностични хипотези: например провеждане на радиоалергосорбентен тест с латекс за откриване на специфични IgE антитела към латекс в лабораторен асистент, оплакващ се от симптоми на ринит и уртикария, които се появяват по време на работа. С увеличаване на скоростта на утаяване на еритроцитите и анамнестични данни за артрит може да се наложи определяне на антинуклеарни антитела. При пациенти в напреднала възраст с загуба на тегло и лимфаденопатия трябва да се изключи лимфом. Индикации за анамнеза за отглеждане на домашни любимци или пътуване до страни от Азия и Африка, както и наличието на еозинофилия на периферна кръв, правят целесъобразно да се търси паразитна инвазия. Ако се подозира хиперреактивност на хранителни добавки, трябва да се извършат плацебо-контролирани орални провокативни тестове с хранителни добавки. Освен това трябва да се помни, че на пациенти с хронична уртикария, при които обривите продължават повече от 24 часа, е показана кожна биопсия, за да се изключи уртикариалния васкулит.

Според Уорън Хейман, скрининг изследване на нивото на антитироидни антитела (антитела към пероксидаза на щитовидната жлеза и тиреоглобулин) при хронична уртикария трябва да се извършва при жени и пациенти със семейна анамнеза за автоимунни заболявания и патологии на щитовидната жлеза.

Диагнозата на автоимунната хронична уртикария е от основно значение за последващо патогенетично лечение. Като скринингов метод за диагностициране на автоимунна хронична уртикария се препоръчва стандартизиран интракутанен тест с автоложен серум (вж. Фигура 2). В момента тестът за хистаминолибрация на донорни базофили под действието на серума на пациенти с хронична уртикария се счита за "златен" стандарт за определяне на функционални антитела при автоимунна хронична уртикария.

Физическата уртикария се диагностицира въз основа на анамнестични данни и съответните провокативни тестове (виж таблица 7). За пациенти с изолирана физическа уртикария не е необходимо допълнително изследване.

Таблица 7. Диагностика на физическа уртикария.
Физическа уртикарияПровокационни тестове
DermographismМеханично дразнене на кожата
Холинергична уртикарияТест за упражнения, велосипедна ергометрия, гореща вана
Студена уртикарияТест на Дънкан с кубче лед
Слънчева уртикарияФото тест
Бавна уртикария поради натискТест за окачване
Аквагенна уртикарияВоден компрес (+ 25 ° C)

Трябва да се отбележи, че при повечето пациенти с хронична уртикария инструменталното и лабораторно изследване не разкрива причината за заболяването, в тези случаи хроничната уртикария се счита за идиопатична.

Диференциална диагноза

Трябва да се помни, че при някои кожни заболявания, придружени от хистаминолиберизация, уртикарийните обриви могат да присъстват като компонент на клиничната картина, което може да доведе до грешки при диагностицирането (вж. Таблица 8).

Таблица 8. Кожни заболявания, при които са възможни уртикариални обриви като компонент.
  • Уртикариален васкулит
  • Еритема мултиформена
  • Булозен пемфигоид
  • Херпетиформен дерматит

Основното заболяване с диференциална диагноза е уртикария васкулит. Наистина уртикариалният васкулит може да се прояви в уртикариални изригвания, които понякога неправилно се диагностицират като нормална уртикария. Докато уртикариалният васкулит често е клинична проява на сериозни заболявания (например колагенози, вирусен хепатит и др.). Клиничните особености на уртикариалния васкулит са показани в таблица 9.

Таблица 9. Признаци за наличието на уртикариален васкулит (според Greaves MW [4]).
клиничен
  • Обривите продължават повече от 24 часа
  • Мехурите често са придружени от болка, отколкото сърбеж.
  • Докато обривът отшуми, оцветяването с хемосидерин остава
  • Обривите са придружени от общи симптоми (артралгия, нискостепенна температура, коремна болка и др.)
  • Ниска клинична ефективност на антихистамини
лаборатория
  • Повишено СУЕ и повишени концентрации на протеини в остра фаза
Хистологично
  • Оток и ендотелна ексфолиация на посткапиларни венули
  • Левкоцитна инфилтрация на дермата около посткапилярните венули
  • Левкоцитоклазия (неутрофилен ядрен детрит)
  • Фибринови депозити
  • Екстравазация на червени кръвни клетки

Обривите с уртикариален васкулит обикновено са придружени от общи симптоми (артралгия, нискостепенна температура, коремна болка и др.). Други системни прояви са представени от гломерулонефрит, увеит, еписисклерит, белодробни и неврологични нарушения. Освен това е възможна комбинация от ангиоедем и уртикария васкулит (до 42% от пациентите), така че този набор от симптоми не може да служи като критерий за диференциална диагноза.

При пациенти с хронична уртикария със специални характеристики на уртикариални изригвания (вж. Таблица 9), ако се подозира колагеноза или е компрометирана системата на комплемента, е показана кожна биопсия за поставяне на диференциална диагноза с уртикариален васкулит, тъй като окончателната диагноза уртикариален васкулит се поставя изключително хистологично. Уртикар васкулит се различава от обикновената уртикария в развитието на възпаление и некроза на кръвоносните съдове. По време на биопсията се наблюдава следната хистологична картина: в стените на посткапиларните венули се определят фрагментация на левкоцитите (левкоцитоклазия) и фибриноидни отлагания, което показва левкоцитокластичен васкулит.

Потвърждаването на диагнозата с помощта на кожна биопсия чрез определяне на хистологичните признаци на васкулит изглежда изключително важно, тъй като тези пациенти се нуждаят от изследване за идентифициране на системен лупус еритематозус или други автоимунни заболявания, степента на засягане на бъбреците или други вътрешни органи.

Основната отличителна черта на мултиформите на еритема е полиморфизмът на обривите (макуларни, папуларни, „прицелни“ елементи, ясно булозни елементи и понякога уртикарни обриви). Заболяването се появява след хипотермия, настинки, катарални явления през пролетта или есента и се характеризира с продромален период (треска, болка в ставите, мускулите и др.). За диференциалната диагноза изглежда важно отделните елементи с мултиформа на еритема периодично да не изчезват, а да остават фиксирани. В допълнение, обривите се характеризират с разпределение главно в областта на крайниците. Обривите са по-често придружени от парене, докато типичните уртикариални обриви са сърбящи. Може да се наложи кожна биопсия за поставяне на диагноза..

Булозният пемфигоид е автоимунна кистозна дерматоза, при която се образуват имунни комплекси към антигени на базисната мембрана. За булозен пемфигоид са характерни генерализирани булозни обриви. В същото време ранните обриви с булозен пемфигоид често са придружени от сърбеж и могат да имат ясен уртикарен компонент. При ограничена форма на заболяването еволюцията на уртикарите в булозни елементи може да липсва. В такива ситуации биопсия на кожата около елементите с последващо имунофлуоресцентно оцветяване за откриване на отлагания на IgG антитела и комплемент върху базалната мембрана има диагностична стойност.

Херпетиформният дерматит е булозна дерматоза, при която ранните обриви имат и уртикарен компонент. Обривите се характеризират с полиморфизъм, силен сърбеж, групирани (херпетиформени), симетрична подредба. Еволюцията на обриви е характерна с образуването на везикули и пустули от уртикарийните обриви, а след това и появата на вторични елементи. При имунофлуоресцентна диагностика, отлаганията на IgA антитела се определят в мазената мембрана на засегнатите кожни участъци..

Приемането на международно споразумение за лечение на хронична уртикария през 2001 г. допринесе за разработването на унифицирани подходи за лечение на хронична уртикария (виж таблица 10) [2].

Таблица 10. Лечение на уртикария [2].
А. Образование на пациентите
  • Информация за пациента
  • Изключете аспирин, кодеин, АСЕ инхибитори; избягвайте стресовите ефекти; премахване на прегряване, алкохол
Б. Нелекарствена терапия
  • Елиминиране на установените причини за заболяването (ако е възможно)
  • Диета с нисък хистаминолибер
Б. Фармакотерапия
  • Лекарства с първи избор (при всички пациенти)
  • Не седативни антихистамини
  • Седативни H1 антихистамини
  • Лекарства от втори избор (за специални показания)
  • Кортикостероиди с кратък курс пет до седем дни (при тежка хронична уртикария)

Лечението на пациенти с хронична уртикария и оток на Quincke включва образователни програми за пациенти, нефармакологични мерки (елиминиране и др.) И фармакологично лечение [2].

Пациент с хронична уртикария трябва да е напълно наясно с болестта си. С идиопатичната форма на заболяването пациентът трябва да бъде информиран, че няма нужда от допълнително изследване.

Всички пациенти с уртикария и оток на Quincke трябва да избягват приема на ацетилсалицилова киселина и други нестероидни противовъзпалителни средства, тъй като тези лекарства изострят съществуващата уртикария в 50% от случаите.

При такива пациенти е необходимо също да се изключи употребата на ангиотензин-конвертиращи ензимни инхибитори, тъй като развитието на оток на Quincke може да бъде страничен ефект от тези лекарства..

На първо място, при лечението на уртикария е необходимо да се изключат причинителният фактор и неспецифичните тригери, което, за съжаление, не винаги е възможно, тъй като при повечето пациенти причинителният фактор остава неизвестен. Често причината за развитието на уртикария е употребата на определени храни. Въпреки това, рядко се получават доказателства, че хроничната уртикария наистина е причинена от алергия към хранителни продукти. По-често с хронична уртикария се наблюдават псевдоалергични реакции към естествените съставки, които съставляват продуктите, а в някои случаи и към хранителните добавки. В тези случаи е показана диета с ниско съдържание на естествени и изкуствени хистаминолибратори. Трябва да се отбележи, че в случай на остра уртикария в случай на IgE-медиирани реакции, изключването на причинително значими алергени решава симптомите на уртикария в рамките на 24–48 часа, докато отнема две до три седмици, за да се подобри състоянието на псевдоалергични реакции при пациенти с хронична уртикария. Освен това трябва да се избягват неспецифични задействания (например гореща баня или алкохол)..

Основната терапия на хроничната уртикария се провежда с антихистамини. Лечението на уртикария е доста трудно, тъй като антихистамините не са ефективни при всички пациенти, поради участието на други медиатори, заедно с хистамина, в патогенезата на хроничната уртикария..

На първо място е необходимо да се обясни на пациента, че пълното елиминиране на уртикарията не винаги е възможно. Терапията трябва да е насочена към постигане на степен на контрол върху сърбежа, която би позволила на пациента да живее сравнително комфортно, да работи и да поддържа социална активност, въпреки единичните уртикарни обриви.

Прави впечатление, че клиничната ефективност на антихистамини е много по-висока, когато те се предписват като профилактично средство, отколкото когато се приемат по време на интензивни обриви. Ето защо е необходимо да се адаптира времето на приемане на антихистамини към дневния модел на обриви при хронична уртикария при всеки пациент.

Използването на класически антихистамини е ограничено от нежеланите странични ефекти на тези лекарства. Класическите седативни антихистамини могат не само да причинят сънливост, но и да променят времето на рефлекторната реакция на централната нервна система, да причинят обща депресия на централната нервна система, сравнима с действието на алкохола. Други странични ефекти на класическите антихистамини включват замаяност, нарушена координация, замъглено зрение, диплопия и симптоми на парадоксална стимулация на централната нервна система. Всички тези нежелани ефекти се наблюдават по-често при млади и възрастни пациенти. Епилептичната активност може да се прояви при пациенти, предразположени към епилепсия, тъй като антихистамините лесно проникват през кръвно-мозъчната бариера, свързват се с Н1-хистаминовите рецептори в мозъка (с висок афинитет) и понижават прага на епи-активност. Антихолинергичните ефекти, като суха лигавица, задържане на урина, сърцебиене, тревожност и повишено вътреочно налягане, се определят от атропиноподобния антагонистичен ефект на Н1 блокерите върху мускариновите рецептори. Освен това безопасността на класическите антихистамини при бременни жени не е доказана, тъй като тези лекарства лесно преминават през плацентата. Следователно, повечето класически антихистамини, класифицирани от FDA като категория С, могат да се използват при бременни жени, само ако очакваната полза надвишава очаквания риск за плода..

В момента новите не седативни антихистамини все още се считат за първи избор при лечението на уртикария. Тези лекарства (лоратадин, цетиризин, ебастин, фексофенадин, деслоратадин) имат значителни предимства в сравнение с класическите, тъй като те, за разлика от последните, нямат нежелан ефект върху централната нервна система. Тъй като новите антихистамини не притежават много от страничните ефекти, характерни за лекарствата от първо поколение, те могат да се използват в по-високи дози (с изключение на лекарства, метаболизирани от чернодробните ензими P450).

Използването на системни кортикостероиди при хронична уртикария е показано:

  • при тежки случаи на заболяването;
  • с пълната неефективност на антихистамини.

Точният механизъм на действие на кортикостероидите при хронична уртикария не е ясен. Известно е, че кортикостероидните молекули влизат в клетката и, образувайки комплекси с глюкокортикоидни рецептори, проникват в ядрото. След това, потискайки генната експресия и кодирането на m-РНК за синтеза на провъзпалителни интерлевкини и цитокини, кожните обриви при хронична уртикария се спират. В същото време кортикостероидите предотвратяват участието на възпалителни клетки, способни да потенцират уртикариални изригвания поради вторичното освобождаване на хистаминолиберационните фактори и цитокините.

Ако е необходимо да се предписват системни кортикостероиди, само пет кратки курса на преднизолон в дневни дози над 40 mg (1-2 mg / kg на ден) са приемливи за пет до седем дни, докато се постигне ремисия с постепенно намаляване на дозата [4]. Дългосрочната употреба на системни кортикостероиди при хронична уртикария не се препоръчва, тъй като въпреки очевидния и бърз клиничен ефект съществува риск от сериозни странични ефекти. В допълнение, обострянето на хроничната уртикария е възможно при опит за отмяна на системните кортикостероиди. По този начин, използването на системни кортикостероиди при хронична уртикария е ограничено само от тежкото и торпидно до обичайния курс на терапия на заболяването.

Най-големите трудности за клиницистите възникват при лечението на пациенти с автоимунна хронична уртикария поради възможната липса на клинична ефективност на антихистамини. Независимо от участието на автоимунните механизми, терапията на хроничната уртикария започва с употребата на антихистамини. При пациенти с автоимунна уртикария обаче е възможно по-тежко протичане на заболяването и ниска ефективност на антихистамини. В клиничната практика в такива случаи се предписват системни глюкокортикостероиди.

Добре известно е, че отличителна черта на имунологичното активиране на мастоцитите при автоимунна хронична уртикария е формирането на реакция на "късна фаза". Значението на този етап се потвърждава от ефективността на кортикостероидите, тъй като последните не влияят на имунологичното активиране на мастоцитите, но предотвратяват образуването на клетъчен инфилтрат. В тази връзка, лечението на хронична уртикария наподобява лечението на алергичен ринит и астма, при което е важно да се повлияе на реакцията на "късна фаза". Така че, когато се предписва терапия за автоимунна хронична уртикария, тя не трябва да се разглежда като алергична реакция, тогава става ясно защо в тежки случаи на тази форма на хронична уртикария, самото лечение с антихистамини е недостатъчно. Терапевтичната цел за хронична автоимунна уртикария трябва да бъде възпаление, което се развива в резултат на не автоимунни, а автоимунни процеси.

При тежка автоимунна хронична уртикария е необходимо специално лечение (плазмафереза, iv имуноглобулин, циклоспорин), което трябва да се проведе в специализирани центрове. Употребата на плазмафереза ​​е ефективна и патогенетично доказана при автоимунна хронична уртикария. Механизмът на действие на плазмаферезата е свързан с механичното отстраняване на функционалните антитела към високоафинитетния IgE рецептор или имуноглобулини от клас Е от кръвообращението.При тежка автоимунна хронична уртикария и резистентност към традиционната терапия е оправдано и използването на неспецифични имунотерапевтични методи, включително циклоспорин А и интравенозен имуноглобулин. Ефективността на интравенозната употреба на имуноглобулин при лечението на автоимунна хронична уртикария е свързана с способността му да активира Т-супресори и да стимулира производството на антиидиотипични антитела срещу функционални антитела, които активират мастните клетки.

Възможността за използване на циклоспорин при хронична уртикария се дължи на способността му да потиска дегранулацията на мастните клетки и базофилите и производството на цитокини, което е особено важно за предотвратяване на реакцията на "късна фаза".

За въпроси на литературата, моля, свържете се с издателя

Л. А. Горячкина, доктор на медицинските науки, професор
Н. М. Ненашева, кандидат на медицинските науки, доцент
Е. Ю. Борзова
RMAPO, Москва