ВИДОВЕ ИМУНЕНИ РЕАКЦИИ

Лечение

Двата основни типа имунни отговори са вродени и адаптивни (придобити) реакции..Вродена реакция, който се осъществява с помощта на неутрофили, макрофаги, мастоцити и естествени убийци, развива се бързо, е неспецифичен и по-стар от еволюционна гледна точка. Не е свързано с формирането на клетки от паметта.. Адаптивно придобито реакцията, която зависи от първоначалното разпознаване на антигени от В- и Т-клетки, е много по-сложна, възниква по-бавно, специфична е, придружена е от образуването на клетки от паметта и се счита за по-скорошно еволюционно придобиване.

Имунният отговор възниква в резултат на взаимодействието на Т и В лимфоцити, антиген-представящи клетки и цитокини. Тя включва 4 фази: разпознаване на антиген, активиране, пролиферация и диференциация на клетките.

Адаптивните механизми, които водят до елиминирането на антигените, се делят на хуморален и клетъчен имунитет. Хуморалният имунитет се осигурява от антитела, които произвеждат плазмени клетки, получени от клонинги на активирани В-лимфоцити..

Клетъчният имунен отговор се формира по време на трансплантация на органи и тъкани, инфекция с вируси и растеж на злокачествен тумор. Клетъчният имунитет се проявява в два основни типа реакции - цитотоксичност и свръхчувствителност със забавен тип (ХЗТ). Клетъчният имунитет включва цитотоксична клетка (Tk), която реагира с антиген в комплекс с протеини от МНС клас I в плазмената мембрана на целевата клетка.

Цитотоксичните реакции протичат по следния начин: цитотоксична Т-клетка убива клетка, заразена с вирус, ако разпознава фрагменти от вирусни протеини, свързани с молекули на МНС клас I на повърхността на заразена целева клетка, използвайки нейните рецептори. Свързването на цитотоксичната клетка с целевите клетки води до тяхното освобождаване на порообразуващи протеини, наречени перфорини, които полимеризират в плазмената мембрана на целевата клетка в присъствието на Са 2+, превръщайки се в трансмембранни канали (пори). Чрез тези пори други протеини, секретирани от Tk-гранзими, влизат в целевата клетка. Тези от своя страна активират вътреклетъчните ензими каспаза. Последните включват сигнали за развитие на апоптоза. Самият Т-убиец е защитен от цитотоксичния ефект на перфорин. Механизмът за самозащита неизвестен.

Реакции на хиперчувствителност със забавен тип (ХЗТ). В тези реакции участват макрофаги и Tx. Тези реакции се развиват в рамките на няколко дни след излагане на антигена: тъканта се уплътнява и възпалява в резултат на инфилтрацията й с Т-лимфоцити и макрофаги. ХЗТ се причинява от Т-хелпери (CD4 +), които секретират цитокини (IFN-γ), които активират макрофагите и индуцират възпаление (TNF - фактор на тумор некроза).

При ХЗТ увреждането на тъканите възниква в резултат на действието на продукти на активирани макрофаги, като хидролитични ензими, кислородни междинни продукти и цитокини. При хронична ХЗТ фиброзата често се образува в резултат на секрецията на цитокини и макрофаги фактори на растеж..

Лекарствата, козметичните препарати могат да се комбинират с тъканни протеини, образувайки сложен антиген, с развитието на контактна ХЗТ. Инфекциозните заболявания (бруцелоза, туларемия, туберкулоза, проказа, токсоплазмоза, много микози и др.) Са придружени от развитието на ХЗТ, поради което при диагнозата се използват тестове за кожни алергии с патогенни алергени (например реакцията на мантията).

В отговор на екстрацелуларни антигени в организма се развива хуморален имунен отговор (образуване на антитела). Тя включва макрофаги (антиген-представящи клетки), Tx и В-лимфоцити. Този отговор е следният.

Влезлият в тялото антиген се абсорбира от макрофага. Макрофагът го разгражда на фрагменти, които в комбинация с MHC молекули клас II се появяват на клетъчната повърхност. Това макрофагично лечение с антиген се нарича обработка на антиген..

За по-нататъшното развитие на имунния отговор към антигена е необходимо участието на Tx (помощници). Но първо Tx трябва да се активира от само себе си. „Разпознаването“ на сложна „антиген + МНС молекула от клас II“ на повърхността на макрофаг с Tx клетка стимулира секрецията на интерлевкин-1 (IL-1) чрез макрофаг. Под влияние на IL-1 се активира синтеза и секрецията на IL-2 от Tx клетка. Изолирането на IL-2 с Tx клетка стимулира разпространението му на Tx (помощници). Такъв процес може да се разглежда като автокринна стимулация, тъй като клетката реагира на причинителя, който сам синтезира и секретира. Увеличение на Tx е необходимо за реализиране на оптимален имунен отговор.

Tx активира В клетките чрез секреция на IL-2. Активирането на В-лимфоцита също става при директно взаимодействие на антиген с имуноглобулинов рецептор на В-клетка. Самият b-лимфоцит обработва антигена и представя неговия фрагмент в комплекс с молекулата на МНС клас II върху клетъчната повърхност. Този комплекс разпознава Tx, вече включен в имунния отговор (Фигура 11). Разпознаването от Tx-клетъчния рецептор на комплекса "молекула AG + MHC клас II" върху повърхността на В-лимфоцита води до секрецията на Т-клетките на интерлевкините - IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, γ-IFN (γ-интерферон) ), под въздействието на което В-клетката се размножава и диференцира с образуването на плазмени клетки и В-клетки на паметта. И така, IL-4 инициира активирането на В клетки, IL-5 стимулира пролиферацията на активирани В клетки, IL-6 причинява съзряване на активираните В клетки и превръщането им в плазмени клетки, секретиращи антитела.

Интерферонът привлича и активира макрофагите, които започват по-активно фагоцитоза и унищожават нахлуващи микроорганизми..

Прехвърлянето на голям брой антигени, обработени с макрофаги, осигурява пролиферацията и диференциацията на В-лимфоцитите по посока на образуването на плазмоцити, които произвеждат специфични антитела за определен тип антиген (Фигура 13).

За да обобщим, трябва да се отбележи: клетъчните и хуморалните реакции не действат автономно. По правило и двата типа имунен отговор се реализират едновременно в организма. Разпознаването от Т и В клетки на антигени от различно естество, разнообразие от форми на реакции и реакции осигуряват като цяло мощна защита на организма по време на живота му.

Фигурите по-долу показват взаимодействията на имунокомпетентните клетки с клетъчния и хуморалния имунитет..

Клетъчен имунен отговор
Хуморален имунен отговор

Фигура 13 - Основните процеси, които протичат по време на имунния отговор

Видове имунологични реакции

Имунният отговор е верига от последователни сложни съвместни процеси в имунната система в отговор на действието на антиген в организма.

1) първичен имунен отговор (възниква при първата среща с антиген);

2) вторичен имунен отговор (възниква при втора среща с антигена).

Всеки имунен отговор се състои от две фази:

1) индуктивен; представяне и разпознаване на антиген. Има сложно сътрудничество на клетките с последваща пролиферация и диференциация;

2) продуктивни; открити продукти за имунен отговор.

При първичния имунен отговор индуктивната фаза може да продължи седмица, във вторичната - до 3 дни поради клетките на паметта.

В имунния отговор антигените, които влизат в тялото, взаимодействат с антиген-представящи клетки (макрофаги), които експресират антигенни детерминанти на клетъчната повърхност и доставят информация за антигена до периферните органи на имунната система, където се стимулират Т-хелперните клетки..

Освен това имунният отговор е възможен под формата на един от три варианта:

1) клетъчен имунен отговор;

2) хуморален имунен отговор;

3) имунологична поносимост.

Клетъчният имунен отговор е функция на Т-лимфоцитите. Образуването на ефекторни клетки - Т-убийци, способни да унищожават клетки с антигенна структура чрез директна цитотоксичност и чрез синтеза на лимфокини, които участват в процесите на взаимодействие на клетките (макрофаги, Т-клетки, В-клетки) с имунен отговор. Два подтипа Т-клетки участват в регулирането на имунния отговор: Т-хелперите засилват имунния отговор, Т-супресорите имат обратен ефект.

Хуморалният имунитет е функция на В клетките. Т-помощници, които получават антигенна информация, я предават на В-лимфоцити. В-лимфоцитите образуват клон от клетки, произвеждащи антитела. В този случай В-клетките се превръщат в плазмени клетки, които секретират имуноглобулини (антитела), които имат специфична активност срещу въведения антиген.

Получените антитела взаимодействат с антигена, за да образуват AG - AT комплекс, който задейства неспецифични защитни механизми. Тези комплекси активират системата за допълване. Взаимодействието на AG - AT комплекса с мастоцитите води до дегранулация и освобождаване на възпалителни медиатори - хистамин и серотонин.

При ниска доза антиген се развива имунологичен толеранс. В този случай антигенът се разпознава, но в резултат на това не се появява нито клетъчно производство, нито развитие на хуморален имунен отговор.

Имунният отговор се характеризира с:

1) специфичност (реактивността е насочена само към конкретен агент, който се нарича антиген);

2) потенциране (способността да се произвежда засилен отговор при постоянен прием на същия антиген);

3) имунологична памет (способността за разпознаване и продуциране на засилен отговор срещу същия антиген, когато той отново навлезе в тялото, дори ако първите и следващите попадения се появяват за дълги периоди от време).

Как работи имунитетът Основни понятия

Механизмът на имунния отговор и имунните клетки. Основни понятия.

Имунитет: борбата срещу непознатите и... техните

(кратък преглед)

СЪДЪРЖАНИЕ:

Имунитетът е реакционна система, предназначена да предпазва организма от нахлуването на бактерии, вируси, гъби, най-различни протозои и други вредни агенти - така наречените патогени. Ако си представим, че тялото ни е държава, тогава имунната система може да се сравни с въоръжените си сили. Колкото по-последователна и адекватна ще бъде реакцията им на намесата на патогени, толкова по-надеждна ще бъде защитата на организма.

За да се бори с различни патогени, в резултат на дълга еволюция се образува сложна система от имунни клетки, всяка от които има своя собствена стратегия за борба. Клетките на имунната система взаимно се допълват: те използват различни методи за унищожаване на патогена, могат да засилят или отслабят действието на други клетки, а също така да привлекат повече нови бойци на бойното поле, ако не могат сами да го направят. Атакувайки тялото, патогените оставят молекулярни "доказателства", които "качват" имунните клетки. Такива доказателства се наричат ​​антигени..

Антигени - всяко вещество, което тялото възприема като чуждо и съответно реагира на появата им чрез активиране на имунната система. Най-важните антигени за имунната система са парчета молекули, разположени на външната повърхност на патогена. От тези парчета можете да определите кой агресор е нападнал тялото и да осигурите борбата срещу него.

Цитокини

"Морзов код" на тялото

За да могат имунните клетки да координират действията си в борбата срещу противника, те се нуждаят от система от сигнали, които да казват кой и кога да се включи в битка, или да прекратят битката, или, обратно, да я възобновят и много, много повече. За тези цели клетките произвеждат малки протеинови молекули - цитокини, например различни интерлевкини (IL-1,. Или IL-1, 2, 3 и т.н.) [1]. Много цитокини трудно приписват недвусмислена функция, но с определена степен на условност те могат да бъдат разделени на пет групи: хемокини, растежни фактори, провъзпалителни, противовъзпалителни и имунорегулиращи цитокини.

  • Хемокините дават на клетката сигнал, който казва къде трябва да се движи. Това може да е заразено място, където е необходимо да се съберат всички бойни части на нашата армия или определен орган на имунната система, където клетката ще продължи да преминава към обучение за военна грамотност (за хемокините вижте тук →).
  • Факторите за растеж помагат на клетката да определи коя „военна специалност“ да избере за себе си. По имената на тези молекули по правило е лесно да се разбере за развитието на кои клетки са отговорни. По този начин, гранулоцитно-макрофаговият фактор, стимулиращ колонията (GM-CS или английски GM-CSF) допринася за появата на гранулоцити и макрофаги (за групата на CSF виж тук →), а съдовият ендотелен растежен фактор (VEGF), както подсказва името, е отговорен за образуването на нови кръвоносни съдове
  • За провъзпалителни, противовъзпалителни и имунорегулиращи цитокини се казва, че „модулират“ имунния отговор. Именно тези клетъчни молекули се използват за „разговор“ помежду си, тъй като всеки съвместен бизнес трябва да бъде строго регулиран, така че ключовите играчи да не се объркват какво да правят и да не си пречат един на друг, а по-скоро да изпълняват своите функции. Провъзпалителните цитокини, както подсказва името, спомагат за поддържане на възпалението, което е необходимо за ефективен имунен отговор в борбата с патогените, докато противовъзпалителните цитокини помагат на организма да спре войната и да доведе бойното поле до мирно състояние. Сигналите на имунорегулиращи цитокини могат да бъдат декриптирани от клетки по различни начини в зависимост от това какъв вид клетки са и какви други сигнали ще получат към този момент.

За повече информация относно цитокините вижте бутона за връзка:

Споменатите по-горе конвенции за класификация означават, че цитокин, който е част от една от тези групи, при определени условия в организма може да играе диаметрално противоположна роля - например от провъзпалително превръщане в противовъзпалително.

Без установена връзка между видовете войски, всяка гениална военна операция е обречена на провал, следователно е много важно клетките на имунната система, когато приемат и дават заповеди под формата на цитокини, да ги интерпретират правилно и да действат хармонично. Ако цитокиновите сигнали започнат да се произвеждат в много голям брой, тогава в клетките се появява паника, което може да доведе до увреждане на собственото ви тяло. Това се нарича цитокинова буря: в отговор на входящите цитокинови сигнали клетките на имунната система започват да произвеждат все повече и повече свои собствени цитокини, които от своя страна действат върху клетките и увеличават секрецията на себе си. Образува се порочен кръг, който води до унищожаване на околните клетки, а по-късно и на съседните тъкани.

Имунни клетки

Задайте ред!

Всички клетки, свързани с имунната система и привлечени от нея, за да се гарантира, че ефекторните реакции са функционално разделени на четири групи.

  1. Антиген-представящи клетки: макрофаги, дендритни клетки от типове 1 и 2, В-лимфоцити.
  2. Регулаторни клетки: Т-индуктори, Т-помощници от типове 1, 2 и 3, естествени регулаторни Т-клетки.
  3. Ефекторни клетки: плазмени клетки (диференциращи се от В-лимфоцити), цитотоксични Т-клетки с CD8 + фенотип (или Т-убийци); ефекторни Т клетки на възпаление с CD4 + фенотип (или Т лимфоцити, отговорни за забавена свръхчувствителност); неутрофили, еозинофили, базофили, мастоцити, естествени клетки убийци (NK клетки), макрофаги.
  4. Клетки от паметта: Памет Т клетки с CD8 + фенотип; Памет Т клетки с CD4 + фенотип; дългоживели плазмени клетки; Клетки за памет.

Точно както съществуват различни видове войски във въоръжените сили, клетките на имунната система могат да бъдат разделени на два големи клона - вроден и придобит имунитет, за изучаването на които през 2011 г. е присъдена Нобеловата награда [2]. Вроденият имунитет е тази част от имунната система, която е готова да защити организма веднага, след като е извършена атака на патоген. Придобитият (или адаптивен) имунен отговор по време на първия контакт с врага отнема повече време, тъй като изисква хитра подготовка, но след това може да проведе по-сложен сценарий за защита на тялото. Вроденият имунитет е много ефективен в борбата срещу единичните саботьори: не ги неутрализира, нарушава специализираните елитни военни части - адаптивен имунитет. Ако заплахата се окаже по-съществена и съществува риск проникването на патогена по-дълбоко в тялото, клетките на вродения имунитет веднага сигнализират за това и придобитите имунитетни клетки влизат в битката.

Всички имунни клетки на тялото се формират в костния мозък от хематопоетичната стволова клетка, което поражда две клетки - общ миелоид и общ лимфоиден предшественик [3]. Придобитите клетки на имунитет идват от общ лимфоиден предшественик и съответно се наричат ​​лимфоцити, докато клетките на вродения имунитет могат да произхождат и от двата предшественика. Схемата на диференциране на клетките на имунната система е показана на фигура 1.

Вроден имунитет

Клетките на вродения имунитет разпознават патоген по специфични молекулярни маркери - така наречените изображения на патогенност [4]. Тези маркери не определят точно принадлежността на патогена към определен вид, а само сигнализират, че имунната система е срещнала непознати. За нашето тяло такива маркери могат да бъдат фрагменти от клетъчната стена и жлезисти бактерии, двуверижна РНК и едноверижна ДНК на вируси и др. С помощта на специални рецептори за вроден имунитет, като TLR (Toll-подобни рецептори, Toll-подобни рецептори) и NLR (Nod-подобни рецептори, Nod-подобни рецептори), клетките взаимодействат с изображения на патогенност и започват да прилагат защитната си стратегия.

Сега погледнете по-отблизо някои клетки с вроден имунитет.

Макрофагите и дендритните клетки абсорбират (фагоцитизират) патогена и вече вътре в него, с помощта на съдържанието на вакуолите, го разтварят. Този метод за унищожаване на врага е много удобен: клетката, която го е извършила, може не само да продължи да функционира активно, но и получава възможността да запази фрагменти от патогена - антигени, които, ако е необходимо, ще служат като сигнал за активиране на клетките за адаптивен имунитет. Дендритните клетки се справят най-добре с това - те работят като сигнални агенти между двата клона на имунната система, което е необходимо за успешното потискане на инфекцията..

Неутрофилите - най-големите имунни клетки в човешката кръв, пътуват през тялото през по-голямата част от живота си. Когато се сблъскат с патоген, те го абсорбират и усвояват, но след „обилна храна“ обикновено умират. Неутрофилите са клетки на камикадзе, а смъртта е основният механизъм на тяхното действие. В момента на смъртта на неутрофилите се освобождава съдържанието на съдържащите се в тях гранули - вещества, които имат антибиотичен ефект - и в допълнение се разпръсква мрежа от собствената ДНК на клетката (NETs, ​​неутрофилни извънклетъчни тракти), в която попадат близките бактерии - те сега стават още по-забележими за макрофаги.

Видео 1. Неутрофилите (маркирани със зелено) стигат до мястото на увреждане на тъканите. Видеото е заснето с помощта на интравитална двуфотонна микроскопия. →

Еозинофилите, базофилите и мастоцитите отделят съдържанието на техните гранули в околната тъкан - химическа защита срещу големи патогени, като паразитни червеи. Въпреки това, както често се случва, спокойната популация може да бъде отровена от химикали и тези клетки са широко известни не толкова с пряката си физиологична роля, колкото с участието си в развитието на алергична реакция.

В допълнение към гореспоменатите миелоидни клетки, клетките от лимфоидната серия, които се наричат ​​лимфоидни клетки с вроден имунитет, също работят в вродения имунитет. Те произвеждат цитокини и съответно регулират поведението на другите телесни клетки..

Един от видовете на тези клетки са така наречените естествени убийци (NK клетки). Те са пехота във въоръжените сили на тялото: те се бият един срещу друг със заразени клетки, участват в бой с ръка. NK клетки секретират протеини перфорин и гранзим В. Първата, както подсказва името, перфорира клетъчната мембрана на мишената, интегрирайки се в нея, а втората, подобно на фаза, прониква през тези пропуски и започва клетъчната смърт, разцепвайки протеините, които я образуват.

Изненадващо, на различни етапи от своето развитие някои клетки на имунната система могат да изпълняват функции, противоположни една на друга. По този начин се изолира хетерогенна група прекурсори на различни имунни клетки с вроден имунитет, което в тази незряла форма потиска имунния отговор. Наричаха се така: миелоидни супресорни клетки. Броят им се увеличава в организма в отговор на появата на хронична инфекция или рак. Ролята на такива клетки е много важна, тъй като те не позволяват на други войници от имунитетната армия да се бият твърде много с врага, като по този начин нанасят щети на цивилното население - невинни клетки наблизо.

Адаптивен имунитет

"специални сили на въоръжените сили на тялото"

Клетките на адаптивен имунитет - Т и В лимфоцити - могат да бъдат сравнени със специални сили. Факт е, че те са в състояние да разпознаят много индивидуални патогени антигени поради специализирани рецептори на тяхната повърхност. Тези рецептори се наричат ​​съответно Т-клетки (TCR, Т-клетъчен рецептор) и В-клетки (BCR, В-клетъчен рецептор). Благодарение на гениалния процес на формиране на TCR и BCR, всеки В- или Т-лимфоцит носи свой уникален рецептор за специфичен, уникален антиген.

За да разберем как работи Т-клетъчният рецептор, първо трябва да обсъдим малко по-важно семейство протеини - основният комплекс за хистосъвместимост (MHC, основен хистосъвместим комплекс) [5]. Тези протеини са молекулни „пароли“ на тялото, които позволяват на клетките на имунната система да различават сънародниците си от врага. Във всяка клетка процесът на разграждане на протеини непрекъснато продължава. Специална молекулярна машина - имунопротеазомата - разгражда протеините на къси пептиди, които могат да бъдат вградени в MHC и, подобно на биково око в плака, са представени с Т-лимфоцит. Използвайки TCR, той „вижда“ пептида и разпознава дали той принадлежи към собствените протеини на тялото или е чужд. В същото време TCR проверява дали молекулата на МНС му е позната - това позволява човек да различава собствените си клетки от „съседни“, тоест клетки от един и същи вид, но от различен индивид. Именно съвпадението на MHC молекули е необходимо за присаждане на трансплантирани тъкани и органи, откъдето и сложното име: histos на гръцки означава „тъкан“. При хората молекулите на MHC се наричат ​​също HLA (човешки левкоцитен антиген - човешки левкоцитен антиген).

Видео 2. Краткосрочни взаимодействия на Т клетки с дендритна клетка (DC) (маркирани в зелено). Видеото е заснето с помощта на интравитална двуфотонна микроскопия. →

Т-лимфоцити

За да активирате Т-лимфоцита, е необходимо той да получи три сигнала. Първият от тях е взаимодействието на TCR с MHC, тоест разпознаване на антиген. Вторият е така нареченият костимулиращ сигнал, предаван от антиген-представящата клетка чрез CD80 / 86 молекули до CD28, разположен върху лимфоцита. Третият сигнал е получаването на коктейл от различни противовъзпалителни цитокини. Ако някой от тези сигнали се разпадне, това е изпълнено със сериозни последици за организма, например реакция на автоимунитет.

Има два вида молекули от основния комплекс за хистосъвместимост: MHC-I и MHC-II. Първият присъства във всички клетки на тялото и носи пептиди от клетъчни протеини или протеините на вируса, който го е заразил. Специален подтип на Т-клетки - Т-убийци (наричани още CD8 + Т-лимфоцити) - взаимодейства с техния МНС-I-пептиден комплекс като техен рецептор. Ако това взаимодействие е достатъчно силно, тогава пептидът, който Т клетката вижда, не е характерен за организма и съответно може да принадлежи на врага, който е нахлул в клетката - вируса. Спешно е да неутрализирате граничния нарушител и Т-убиецът се справя перфектно с тази задача. Той, подобно на NK клетка, освобождава перфорин и гранзимни протеини, което води до лизис на целевата клетка.

Т-клетъчният рецептор на друг подтип Т-лимфоцити - Т-хелперни клетки (Th-клетки, CD4 + Т-лимфоцити) - взаимодейства с МНС-II-пептидния комплекс. Този комплекс не се намира във всички клетки на тялото, но главно върху имунните клетки, а пептидите, които могат да бъдат представени от молекулата на MHC-II, са фрагменти от патогени, улавени от извънклетъчното пространство. Ако Т-клетъчният рецептор взаимодейства с МНС-II-пептидния комплекс, Т-клетката започва да произвежда хемокини и цитокини, които помагат на други клетки да изпълняват ефективно функцията си - борбата срещу врага. Ето защо тези лимфоцити се наричат ​​помощници - от английския helper (помощник). Сред тях се отличават много подтипове, които се различават по спектъра на произвежданите цитокини и съответно по ролята в имунния процес. Например, има Th1 лимфоцити, които са ефективни в борбата с вътреклетъчните бактерии и протозои, Th2 лимфоцитите, които помагат на В клетките в тяхната работа и затова са важни за противопоставяне на извънклетъчните бактерии (за които ще говорим скоро), Th17 клетки и много други.

Видео 3. Движението на Т-помощници (червено) и Т-убийци (зелено) в лимфния възел. Видеото е заснето с помощта на интравитална двуфотонна микроскопия. →

Сред CD4 + T клетките има специален подтип клетки - регулаторни Т-лимфоцити (Treg). Те могат да бъдат сравнени с военната прокуратура, която възпира фанатизма на войниците, които се втурват в битка и не им позволява да навредят на цивилното население. Тези клетки произвеждат цитокини, които потискат имунния отговор и по този начин отслабват имунния отговор, когато врагът е победен..

Фактът, че Т-лимфоцитът разпознава само чужди антигени, а не молекули на собствения си организъм, е следствие от хитър процес, наречен селекция. Провежда се в специално създаден орган - тимусът, където Т-клетките завършват своето развитие. Същността на селекцията е следната: клетките около млад или наивен лимфоцит показват (присъстват) пептиди на собствените си протеини. Лимфоцитът, който разпознава тези протеинови фрагменти твърде добре или твърде слабо, се унищожава. Оцелелите клетки (а това е по-малко от 1% от всички прекурсори на Т-лимфоцитите, влизащи в тимуса) имат междинен афинитет към антигена, следователно, като правило, те не считат собствените си клетки за мишени за атака, но могат да отговорят на подходящ чужд пептид. Селекцията на тимус е механизъм на така наречения централен имунологичен толеранс.

Видео 4. Движението на Т клетки (маркирани с червено) през лимфния възел. Клетките, които образуват структурната основа на лимфния възел и стените на съдовете, са белязани със зелен флуоресцентен протеин. Видеото е заснето с помощта на интравитална двуфотонна микроскопия. →

Има и периферен имунологичен толеранс. С развитието на инфекцията изображения на патогенност действат върху дендритната клетка, както върху всяка клетка с вроден имунитет. Едва след това той може да узрее, започнете да експресирате допълнителни молекули на повърхността си, за да активирате лимфоцитите и ефективно да представите антигени към Т-лимфоцитите. Ако Т-лимфоцитът срещне незряла дендритна клетка, тогава тя не се активира, а се самоунищожава или се потиска. Това неактивно състояние на Т клетка се нарича анергия. По този начин в тялото се предотвратява патогенният ефект на автореактивните Т-лимфоцити, които по една или друга причина оцелели по време на селекция в тимуса (За жизнения цикъл на Т-клетките вижте статията „Т-лимфоцити: пътешественици и кушетки картофи“).

Всичко по-горе се отнася за αβ-Т-лимфоцитите, обаче има и друг тип Т-клетки - γδ-Т-лимфоцити (името определя състава на протеиновите молекули, които образуват TCR) [7]. Те са сравнително малко и населяват основно чревната лигавица и други бариерни тъкани, играят решаваща роля за регулиране на състава на микробите, живеещи там. В γδ-T клетки механизмът за разпознаване на антиген е различен от αβ-Т-лимфоцитен и не зависи от TCR [8].

B лимфоцити

В-лимфоцитите носят В-клетъчен рецептор на повърхността му [9]. При контакт с антигена тези клетки се активират и се превръщат в специален клетъчен подтип - плазмени клетки с уникалната способност да секретират своя В-клетъчен рецептор в околната среда - това са молекулите, които наричаме антитела. По този начин, както BCR, така и антитялото имат афинитет към разпознатия от него антиген, като че ли, „се придържа“ към него. Това позволява антителата да обвиват (опсонизират) клетките и вирусни частици, покрити с молекули антиген, включващи макрофаги и други имунни клетки, за да убият патогена. Антителата могат също така да активират специална каскада от имунологични реакции, наречена система на комплемента, която води до перфорация на клетъчната мембрана на патогена и неговата смърт.

За ефективната среща на клетките на адаптивен имунитет с дендритни клетки, които пренасят чужди антигени в MHC и поради това работят като „свързани“, в организма има специални имунни органи - лимфни възли. Разпределението им по цялото тяло е разнородно и зависи от това колко уязвима е тази или онази граница. Повечето от тях са разположени в близост до храносмилателния и дихателния тракт, тъй като проникването на патогена с храна или вдишван въздух е най-вероятният начин за заразяване.

Разработването на адаптивен имунен отговор изисква много време (от няколко дни до две седмици) и така наречените клетки от паметта се формират от клетките Т и В, участвали в минали битки, така че тялото да се защити по-бързо от позната инфекция. Те, като ветераните, присъстват в малко количество в тялото и ако се появи патоген, който те знаят, се активират отново, бързо споделят и излизат, за да защитят границите с армия.

Образец на имунен отговор

Когато тялото е атакувано от патогени, клетките на вродения имунитет - неутрофили, базофили и еозинофили - влизат в битката първо. Те секретират съдържанието на техните гранули навън, което може да повреди клетъчната стена на бактериите и например да увеличи притока на кръв, така че колкото се може повече клетки да се втурнат към мястото на инфекция.

В същото време дендритната клетка, която е абсорбирала патогена, бърза към най-близкия лимфен възел, където предава информация за Т и В лимфоцитите, разположени там. Те се активират и пътуват до мястото на патогена (фиг. 2). Битката избухва: Т-убийците в контакт със заразена клетка го убиват, Т-помощниците помагат на макрофагите и В-лимфоцитите да прилагат защитните си механизми. В резултат патогенът умира, а победоносните клетки отиват в покой. Повечето от тях умират, но някои се превръщат в клетки на паметта, които се заселват в костния мозък и чакат тялото отново да се нуждае от помощта им..

Ето как изглежда схемата на всеки имунен отговор, но той може забележимо да се промени в зависимост от това кой патоген е влязъл в тялото. Ако имаме работа с извънклетъчни бактерии, гъбички или, да речем, червеи, то в този случай основните въоръжени сили ще бъдат еозинофили, В клетки, произвеждащи антитела, и Th2 лимфоцити, които да им помогнат в това. Ако вътреклетъчните бактерии са се заселили в организма, тогава на първо място са макрофагите, които могат да абсорбират заразената клетка, и Th1 лимфоцитите, помагащи им в това. Е, в случай на вирусна инфекция, NK клетките и Т-убийците влизат в битката, които унищожават заразените клетки чрез контактно убиване..

Както виждаме, разнообразието от видове имунни клетки и механизмите на тяхното действие не е случайно: всеки организъм има свой ефективен начин на борба (фиг. 3).

Фигура 3. Основните видове патогени и клетки, участващи в тяхното унищожаване.

А сега всички гореописани имунни възходи и падения - в кратко видео.

Видео 5. Механизмът на имунния отговор. →

Автоимунността

гражданска война гърми.

За съжаление, нито една война не е пълна без жертви сред цивилното население. Дългата и интензивна отбрана може да бъде скъпа за тялото, ако агресивните високоспециализирани войски излязат извън контрол. Увреждането на собствените органи и тъкани на организма от имунната система се нарича автоимунен процес [2]. Около 5% от човечеството страда от заболявания от този тип..

Изборът на Т-лимфоцити в тимуса, както и отстраняването на автореактивни клетки в периферията (централна и периферна имунологична толерантност), за които говорихме по-рано, не могат напълно да избавят тялото на автореактивни Т-лимфоцити. Що се отнася до В-лимфоцитите, въпросът доколко стриктно се извършва селекцията им, все още е отворен. Следователно в тялото на всеки човек винаги има много автоактивни лимфоцити, които, ако се развие автоимунна реакция, могат да увредят собствените му органи и тъкани в съответствие със спецификата им..

За автоимунните лезии на тялото могат да бъдат отговорни както Т, така и В клетки. Първите директно убиват невинни клетки, които носят съответния антиген, а също така помагат на автореактивни В клетки да произвеждат антитела. Т-клетъчният автоимунитет е добре проучен при ревматоиден артрит, захарен диабет тип 1, множествена склероза и много други заболявания..

В-лимфоцитите са много по-сложни. Първо, автоантителата могат да причинят смъртта на клетките чрез активиране на комплементната система на повърхността им или чрез привличане на макрофаги. Второ, рецепторите на клетъчната повърхност могат да станат мишена за антитела. Когато такова антитяло се свързва с рецептор, то може да бъде блокирано или активирано без реален хормонален сигнал. Това се случва с болестта на Грейвс: В-лимфоцитите произвеждат антитела срещу TSH рецептора (тиреостимулиращ хормон), имитирайки действието на хормона и съответно засилвайки производството на хормони на щитовидната жлеза. При миастения гравис антитела срещу ацетилхолиновия рецептор блокират неговия ефект, което води до нарушение на невромускулната проводимост. Трето, автоантителата заедно с разтворими антигени могат да образуват имунни комплекси, които се установяват в различни органи и тъкани (например в бъбречните гломерули, стави и съдов ендотел), нарушавайки работата им и причинявайки възпалителни процеси.

По правило автоимунно заболяване възниква внезапно и е невъзможно да се определи точно какво го е причинило. Смята се, че почти всяка стресова ситуация, независимо дали става въпрос за предавана инфекция, травма или хипотермия, може да послужи като спусък за изстрелване. Значителен принос за вероятността от автоимунно заболяване има както начинът на живот на човека, така и генетичното предразположение - наличието на специфичен вариант на ген.

Предразположението към едно или друго автоимунно заболяване често е свързано с определени алели на MHC гените, за които вече говорихме. И така, наличието на алела HLA-B27 може да служи като маркер за предразположение към развитието на анкилозиращ спондилит, ювенилен ревматоиден артрит, псориатичен артрит и други заболявания. Интересното е, че наличието на същия HLA-B27 в генома корелира с ефективната защита срещу вируси: например носителите на този алел имат намален шанс да заразят ХИВ или хепатит С. Това е още едно напомняне, че колкото по-агресивно се бори армията, толкова по-вероятно е да загуби гражданско население.

В допълнение, нивото на експресия на автоантиген в тимуса може да повлияе на развитието на заболяването. Например производството на инсулин и съответно честотата на представяне на неговите антигени на Т клетки варира от човек на човек. Колкото по-висок е, толкова по-малък е рискът от развитие на захарен диабет тип 1, тъй като това позволява отстраняването на инсулин-специфични Т-лимфоцити.

Всички автоимунни заболявания могат да бъдат разделени на специфични за органа и системни. При специфични за органите заболявания се засягат отделни органи или тъкани. Например с множествена склероза - миелиновата обвивка на невроните, с ревматоиден артрит - ставите, и със захарен диабет тип 1 - островчетата на Лангерханс в панкреаса. Системните автоимунни заболявания се характеризират с увреждане на много органи и тъкани. Такива заболявания включват например системен лупус еритематозус и първичен синдром на Сьогрен, засягащ съединителната тъкан. Повече подробности за тези заболявания ще бъдат разгледани в други статии на специалния проект..

заключение

Както вече видяхме, имунитетът е сложна мрежа от взаимодействия както на клетъчно, така и на молекулно ниво. Дори природата не би могла да създаде идеална система, която надеждно защитава организма от атака от патогени и в същото време в никакъв случай да не уврежда собствените му органи. Автоимунните заболявания са страничен ефект от високата специфичност на системата за адаптивен имунитет, разходите, които трябва да платим за възможността за успешно съществуване в свят, който е бактерии, вируси и други патогени.

Медицината - създаването на човешки ръце - не може да коригира напълно това, което е създадено от природата, така че днес нито едно от автоимунните заболявания не е напълно излекувано. Следователно целите, които съвременната медицина се стреми да постигнат, са навременната диагноза на заболяването и ефективно облекчаване на неговите симптоми, от които пряко зависи качеството на живот на пациентите. За да стане това възможно обаче, е необходимо да се повиши обществената информираност за автоимунните заболявания и как да се лекуват. "Предупреждението е въоръжено!" - това е мотото на публичните организации, създадени за това по целия свят.

Хематопоетични стволови клетки

Кой да бъде? Как хематопоетичната стволова клетка "избира професия"

Част от HSC е в покой: такива клетки са неактивни и не участват в клетъчния цикъл. Но като се събуди, хематопоетичните стволови клетки правят много важен избор. Уникално свойство на всички стволови клетки е способността за самостоятелно обновяване - така нареченото симетрично деление с образуването на идентични копия на майчината клетка. Така хематопоетичната стволова клетка може почти безкрайно да удължи детството си.

Но ако GSK реши да израства, преминава към асиметрично разделение, което в крайна сметка води до диференциация (придобиване на специфични свойства). Според класическата схема на хематопоезата * в резултат на такова асиметрично деление се образува предшественик („избрал своя път“), който поражда един от двата основни хематопоетични кълнове - миелоид („изследване“) и лимфоид („армия“) [10].

Общите миелоидни прекурсори в бъдеще избират една от областите („специалностите“): мегакариоцитна (крайният резултат от което е образуването на тромбоцити, участващи в образуването на кръвни съсиреци със съдово увреждане), еритроцити (с образуването на червени кръвни клетки, които пренасят кислород до тъканите и въглероден диоксид от тях) моноцитни (моноцитите впоследствие се превръщат в макрофаги и абсорбират чужди частици) или гранулоцитни (зрелите клетки съдържат гранулирани структури (гранулиране), които натрупват специфични вещества и са представени от неутрофили, еозинофили и базофили, които изпълняват различни функции).

* - Според съвременните данни хематопоетичната стволова клетка "израства", като постепенно губи способността да се самообновява и придобива способността да се диференцира. И клетката взема решение да избере „работеща специалност“, тоест мегакариоцитна и еритроцитна посока на диференциация, дори преди да разгледа опции с „изучаване“ и „армия“ (миелоидни или лимфоидни микроби) [11].

Обикновените лимфоидни прекурсори пораждат клетки на имунната система - NK клетки, Т- и В-лимфоцити - които предпазват организма от инвазия. NK клетките (големи гранулирани лимфоцити) убиват непознати, Т-лимфоцитите могат да разпознаят епитопа на противника (антигенно място) и да организират атака (Т-помощници) или атака самостоятелно (цитотоксични лимфоцити), а В-лимфоцитите, също след среща с антигена, могат превръщат се в плазмени клетки, произвеждат специфични антитела и ги удрят с врага на разстояние.

Как хемопоетичните стволови клетки решават дали да останат завинаги млади или да тръгнат по пътя на диференциацията и да станат зрели кръвни клетки? И как избира бъдещата си професия? Резултатите от голям брой изследвания доказват, че средата на хематопоетичната стволова клетка * играе важна роля. На първо място, това са различни видове клетки, които образуват хематопоетичната ниша на костния мозък..

Като правило се разграничава ендостатична ниша, чиито компоненти са остеобласти. Има данни, че в ендостатичната ниша има клетки в покой [12]. Редица изследвания показват също, че остеобластите са важни за образуването на лимфоидни прогенитори - бъдещи "войници" [13]. Те също говорят за съдова (съдова) ниша, образувана от ендотелни клетки на синусоиди и периваскуларни клетки [12, 13]. През 2012 г. Wang и др. Публикуват документ, описващ областта между ендотелните клетки на синусоида и периваскуларните клетки, наричайки я хемосфера [15]. Именно в това пространство бяха открити голям брой хемопоетични стволови клетки, което показваше специални условия за поддържане на "младо" състояние на кръвните клетки. Поради анатомичната близост на тези ниши обаче е невъзможно ясно да се разделят. Използвайки методи на триизмерна визуализация, беше показано, че ендостеалният участък на костния мозък с добра васкуларизация просто осигурява условията за съществуването и функционирането на хематопоетичните стволови клетки [16]..

В допълнение, други клетки от костен мозък също могат да повлияят на съдбата на хематопоетичната стволова клетка. Например, адипоцитите са показали, че инхибират хематопоезата, докато немиелизиращите Schwann клетки, разположени до симпатиковите нервни влакна, поддържат HSCs в покой [13].

В допълнение към прякото влияние на околните клетки, HSCs се влияят от много разтворими вещества - цитокини и растежни фактори. Някои от тях се произвеждат от нишови клетки, други се синтезират далеч от костния мозък (например еритропоетин в бъбреците и паратиреоиден хормон в паращитовидната жлеза). Някои вещества удължават детството на HSCs (например CXCL-12, хемокинът от подсемейство CXC), допринасяйки за неговото самостоятелно обновяване [14]. А някои ви карат да мислите за израстването и бъдещата професия. Например, интерлевкин-7, като военна играчка, насърчава появата на мисли за обслужване в младите клетки, а стимулиращият колонията гранулоцитен фактор развива стремеж към знание. Също така симпатиковата нервна система участва в регулирането на образуването на кръв, предавайки сигнали за ситуацията в организма [12].

Изборът на професия обаче не е лесен процес. И огромна роля в него, освен външните влияния, играят личните предпочитания и склонности. Както при хората, хемопоетичните стволови клетки имат богат и сложен вътрешен свят, който е представен от фактори на транскрипция. Именно техните взаимодействия в крайна сметка водят до решения за това коя тя трябва да бъде [17, 18].

Например, експресията на гена за транскрипционния фактор GATA1 насърчава избора на еритроцитни и мегакариоцитни направления на диференциация, докато високото ниво на PU.1 е свързано с диференциране по моноцитния път и инхибира желанието на клетката да се превърне в еритроцит или мегакариоцит. Тези два транскрипционни фактора са взаимосвързани по такъв начин, че увеличаването на производството на един от тях намалява генната експресия на другата. Нивото на експресия на PU.1 гена (SPI1) също се регулира от транскрипционния фактор Ikaros, който стимулира синтеза на транскрипционния репресор Gfi1. Заедно те инхибират експресията на SPI1. Увеличаването на концентрацията на PU.1 активира транскрипционните фактори на Egr, които задействат програмата на диференциация в моноцити. Egr също активира гените от семейството на протеини Id (инхибитори на протеини, свързващи ДНК), което води до намаляване на производството на Е2А, най-важният транскрипционен фактор в развитието на В-лимфоцитите. В допълнение, намаленото ниво на PU.1 блокира диференциацията на клетките в В-лимфоцити по друг начин - чрез намаляване на експресията на гените на фактор на EBF [17, 18].

Разбира се, представянето на работата на транскрипционните фактори като механични блокове е изключително опростяване. В допълнение, описаните взаимодействия са само малка част от огромна мрежа от транскрипционни фактори. В момента се провеждат обширни проучвания, за да се добие представа за вътрешните фактори, участващи в регулирането на диференцирането на хемопоетичните стволови клетки, и връзката им с външни фактори, като влиянието на други клетки и разтворими фактори. Всички тези знания ще помогнат за по-доброто разбиране на процесите, които са в основата на образуването на кръв при нормални и при различни заболявания, ще разработят подходи за лечението на тези заболявания, а също така ще научите как да контролирате съдбата на хематопоетичните стволови клетки in vitro и in vivo.

Допълнителна информация:

Към раздела:

Допълнително вижте:

Източник (въз основа на материали): А. Боголюбова. Имунитет: борбата срещу непознати и... техните собствени. / Специален проект: автоимунни заболявания / биомолекула 26.01.2017

литература:

  1. Марк Д. Търнър, Белинда Неджай, Тара Хърст, Даниел Дж. Пеннингтън. (2014). Цитокини и хемокини: На кръстопътя на клетъчната сигнализация и възпалителното заболяване. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular CellResearch. 1843, 2563-2582;
  2. Janeway C.A. Младши, Травърс П., Уолпорт М., Шломчик М. Дж. Имунобиология: имунната система в здравето и болестите (5-то издание). NY: Garland Science, 2001;
  3. М. Гудел. (2015). Въведение в серия от рецензии за хемопоетични стволови клетки. кръв 125, 2587-2587;
  4. 4Химаншу Кумар, Таро Кавай, Шизуо Акира. (2011 г.). Разпознаване на патогена от вродената имунна система. Международни рецензии на имунологията. 30, 16-34;
  5. N. D. Pennock, J. T. White, E. W. Cross, E. E. Cheney, B. A. Tamburini, R. M. Kedl. (2013). T-клетъчни отговори: наивни към паметта и всичко между тях. AJP: Напредък във физиологичното образование. 37, 273-283;
  6. Т-лимфоцити: пътешественици и кушетки;
  7. Касацкая С. (2016). Клонална селекция на гама / делта Т лимфоцити: нови роли за субпопулации и разлики от класическите алфа / бета Т клетки. Уебсайт на IBH;
  8. С. Пол, Шилпи, Г. Лал. (2015). Роля на гама-делта () Т клетки в автоимунитет. Journal of LeukocyteBiology. 97, 259-271;
  9. Съсредоточете се върху 50 години В клетки. (2015). Нат. Rev. Имун 15;
  10. Zhu J. и Emerson S.G. (2002 г.). Хематопоетични цитокини, транскрипционни фактори и линейни ангажименти. Онкоген. 21, 3295–3313;
  11. Rieger M.A. и Schroeder T. (2012). Хемопоеза. Студена пролет Харб. Perspect. Biol. 4 (12), a008250;
  12. Семенова Н.Ю., Бесмелцев С.С., Ругал В.И. (2014). Биологията на нишата на хематопоетичните клетки. Клинична онкохематология. 7 (4), 501-511;
  13. Ugarte F. и Forsberg E.C. (2013). Хематопоетични ниши на стволови клетки: нови прозрения вдъхновяват нови въпроси. EMBO J.32 (19), 2535-2547;
  14. О, И.Х. и Хъмфрис Р.К. (2012 г.). Кратък преглед: Многомерна регулация на състоянието на хематопоетичните стволови клетки. Стволови клетки. 30 (1), 82–88;
  15. Wang L., Benedito R., Bixel M.G., Zeuschner D., Stehling M., Sävendahl L. et al. (2012 г.). Идентифициране на клонално разширяващо се хематопоетично отделение в костния мозък. EMBO J.32, 219-230;
  16. Nombela-Arrieta C., Pivarnik G., Winkel B., Canty K.J., Harley B., Mahoney J.E. и др. (2013). Количествено изобразяване на локализация на хематопоетични стволови и потомствени клетки и хипоксичен статус в микросредата на костния мозък. Нат. Cell Biol. 15, 533-543;
  17. Боргеси Л. (2014). Хематопоеза в стационарно състояние срещу стрес: самостоятелно обновяване, избор на съдбовна линия и превръщането на сигналите за опасност в цитокинови сигнали в HSCs. J. Immunol. 193 (5), 2053–2058;
  18. Schütte J., Moignard V., Göttgens B. (2012). Установяване на състоянието на стволовите клетки: прозрения от регулаторния мрежов анализ на развитието на стволовите клетки в кръвта. Wiley Interdiscip. Rev. Syst. Biol. Мед.4 (3), 285–295..

бъдете здрави!

ЛИТЕРАТУРА КЪМ ПРОБИОТИКАТА